У новому дослідженні дослідники з медичного коледжу Weill Cornell у Сполучених Штатах виявили, що інформаційна РНК (мРНК) містить хімічні маркери, критичні для противірусного захисту від клітин. Це відкриття розкриває 50-річну таємницю про мету цих хімічних модифікацій і припускає, що неправильно спрямовані модифікації мРНК можуть лежати в основі деяких аутоімунних і запальних захворювань. Результати були опубліковані в Інтернеті в журналі Nature 1 лютого 2023 року під назвою «Старіння мРНК формує метилом Cap2 у мРНК ссавців».
Зокрема, вони виявили, що наявність звичайної хімічної модифікації в певному місці молекули мРНК- -метилювання- - -забезпечує додатковий захист мРНК, захищаючи її від порушення противірусних імунних механізмів.
Доктор Семі Джаффрі, відповідний автор статті та професор фармакології в медичному коледжі Weill Cornell, сказав: «З 1970-х років ми знаємо, що метильні модифікації певною мірою лежать в основі нормального функціонування мРНК. Це дуже приємно, тому , щоб нарешті мати таке знання про його точну роль».
МРНК копіюється активними генами, які передають інструкції назовні від ДНК у ядрі до основної частини клітини, де вони транслюються в білки.
Лабораторія Jaffrey вивчила механізми, що використовуються клітинами для регулювання мРНК, наприклад, для сприяння або гальмування їх трансляції в білки. Одним із таких регуляторних механізмів є додавання хімічних модифікацій до мРНК. Ці хімічні модифікації часто включають модифікації метилу. У попередній дослідницькій роботі команда Jaffrey розробила методи виявлення однієї з цих метильних модифікацій, метил-аденозину (m6A) - -, який контролює стабільність мРНК у клітинах. Зміна m6A може призвести до різних типів раку.
Однак мРНК часто містить іншу хімічну модифікацію під назвою Cap 2. У новому дослідженні Джеффрі та Володимир Деспік, перший автор статті та асистент докторської дисертації в лабораторії Джаффрі, вивчали хімічну модифікацію, функція якої залишалася загадкою.
МРНК, так само як і ДНК, яка генерує їх шляхом транскрипції, вся складається з рядка основ, які називаються нуклеотидами. Коли створюється мРНК, її перший нуклеотид «покривається (також відомий як кепінг)» маленькою органічною молекулою. Перший нуклеотид також модифікується шляхом приєднання групи, яка називається метильною групою.
Коли цей тип метилювання присутній на першому нуклеотиді, мРНК, як відомо, має стандартну кришку «Cap 1», яка, як відомо, допомагає захистити мРНК від імунних механізмів, які контролюють будь-що, що нагадує вірусну РНК на клітинній мембрані.
Цікаво, що деякі мРНК отримують додаткове метилювання у своєму другому нуклеотиді. На запитання про те, чому відбувається це додаткове метилювання «Cap 2» і чому воно з’являється на деяких мРНК, а не на інших, майже неможливо відповісти – головним чином тому, що біологи не мають хорошого способу виявити, яка мРНК має Cap 2 замість Cap 1. .
Джеффрі та Деспік розпочали своє дослідження, розробивши один такий метод- -, який вони називають CLAM-Cap-seq- - - - -. За допомогою цього підходу вони виявили, що метилювання Cap 2 може відбуватися на будь-якій мРНК, але з відносно повільною швидкістю, тому воно, як правило, виявляється лише на тих мРНК, які присутні в цитоплазмі протягом тривалого часу.
Зрештою, вони знайшли докази того, що в той час як Cap 1 значно знижує здатність мРНК запускати клітинні противірусні механізми, Cap 2 забезпечує важливий додатковий захист. Вони помітили, що коли клітинна мРНК є лише типом Cap 1, ця клітинна мРНК активує запальні противірусні механізми в клітинах, навіть за відсутності вірусу.
Але ці автори виявили, що занадто багато Cap 2 також погано. Коли розроблені ними клітини швидко включили Cap 2 у мРНК, вони виявили, що мРНК вірусів-вторгнень почала отримувати Cap 2, захищаючи їх від імунної атаки та дозволяючи цим вірусам рости безконтрольно. Джаффрі Саїд: «Ми вважаємо, що метилювання Cap 2 відбувається дуже повільно, не дуже швидко, щоб зменшити ймовірність того, що воно зрештою приховає вірусну РНК, що швидко реплікується, від виявлення імунною системою».
Ці висновки, на додаток до вирішення давньої головоломки Cap 2, відкривають нові напрямки для трансляційних досліджень. Однією з можливостей, яку зараз шукає доктор Джаффрі, є те, що дисфункція процесу Cap 1 / Cap 2 лежить в основі деяких поширених запальних та аутоімунних захворювань, таких як вовчак і ревматоїдний артрит, і що корекція цієї дисфункції може бути новим лікуванням цих захворювань.
Інша можливість, за його словами, полягає в посиленні противірусного імунітету шляхом інгібування Cap 2 за відсутності вірусних інфекцій без кращого лікування.
Джаффрі Саїд: «Ми також вивчаємо можливість використання модифікації Cap 2 шляхом зменшення запальних ефектів терапевтичних препаратів на основі мРНК (включаючи вакцини) у клітинах.
