Яntroduction
Як найбільш широко визнане нейродегенеративне захворювання, не було проведено ефективного лікування хвороби Альцгеймера. 3 червня стаття, опублікована на Nature Neuroscience, виявила, що причиною хвороби Альцгеймера (AD) є розлад лізосомального підкислення, який, швидше за все, буде близьким до істини. Однак це не мала відстань від остаточної розробки препаратів від хвороби Альцгеймера.
Характеристики невропатологічних змін у мозку AD включають, aβАмілоїдні бляшки, утворені відкладенням білка, нейрофібрилярні клубки (внутрішньоклітинні агрегати, що складаються з гіперфосфорильованих тау-білків), синаптична втрата і атрофія, селективне виснаження нейромедіаторних систем (таких як ацетилхолін) і тіл Леві (кілька випадків), які призводять до розладу обміну інформацією між нейронами і навіть загибелі нейронів, і, нарешті, призводять до ад. Тому нинішнє мислення про розробку ліків в основному зосереджено на кліренсіβАмілоїдний білок (аβProtein), регулюючи тау-білок, і ахі (інгібітор ацетилхолінестерази), але в останні роки також з'являються деякі нові механізми і методи лікування АД, такі як теорія запалення, терапія стовбуровими клітинами і генна терапія. Невропатологія хвороби Альцгеймера включає численні амілоїдні білки-β(Аβ) Позаклітинні амілоїдні бляшки олігомерів і інтраневрональні клубки, що містять фосфорильований тау. Активуються мікроглія і астроцити, що призводить до поширення нейрозапалення і невропатології. AβГіпотеза білкового каскаду aβБілок є основним білковим компонентом дифузних і нейрозапальних бляшок, який бере свій початок від протеолізу білка-попередника амілоїду (АПП). Додаток - це інтегрований трансмембранний білок типу 1 зβС-кінцева частина вбудована в клітинну мембрану. ЗгенеруватиβБілок вимагає двох послідовних етапів гідролізу білка, які в першу чергу визначаютьсяβ- Секреторний фермент в аβN-кінцева область програми послідовностей розщеплюється, виробляючи трохи коротші розчинні N-термінали (додаткиβ）І амілоїдний С-кінцевий фрагмент (С99),β- Розщеплення C99 секретазою вивільняє 50 залишків на С-терміналі додатка, який називається внутрішньоклітинним доменом додатка (AICD) і aβ。
У процесі його розкладання лізосоми в клітинах беруть на себе більшу частину роботи. Порушення лізосомального підкислення призводять до клітинних помилок у виробництвіβБілок не можна нормально розкладати, а потім підтримувати лізосому, роблячи клітину розривом іβБілок вивільняється за межі клітини і в подальшому утворює наліт.
AβБілки можуть запускати серію сигнальних каскадів. Дослідження показали, що вони можуть знижувати синаптичну пластичність (характеристики регульованої сили синаптичного з'єднання (вивільнення нейромедіаторів, чутливий тип синапсу клітини тощо) або зменшувати синаптичну щільність наступними способами. 1. Він зв'язується з клітинним пріонним білком (PrPC), активує фінкіназу, а потім включає тривале інгібування синапсів (LTD) через глутаматний рецептор типу NMDA (NMDAR). 2. Не NMDAR-шлях утворює тернарний комплекс з рецепторами PrPc і метаботропного глутамату 5 (mglu5rs), що призводить до порушення синаптичної пластичності і зниження синаптичної щільності. 3. АβНакопичення тау-білка може побічно привести до накопичення і дифузії тау-білка в областях мозку. 4、AβБілок може інгібувати рецептор ацетилхоліну (AChR), індукувати Лтд і призвести до інгібування синаптичної передачі. Сучасний стан досліджень і розробок лікарських засобів з використанням моноклональних антитіл для зв'язування позаклітинних аβБілковий мономер / розчинний агрегат (найбільш поширений метод в даний час) для запобігання його полімеризації або стимуляції низхідних сигнальних шляхів. Представницькими препаратами є адуканумаб Байцзяна, донанемаб Ліллі і кренезумаб Роша. Але згідно зβТеорія каскаду сигналів, в aβВиробництво білка і процес деградації мають можливості для досліджень і розробок лікарських засобів. В даний час деякі дослідження та розробки ліків спрямовані на додаток для виробництваβбілковий процесβ- Секретаза та розробка її інгібітора (інгібітор бета-секретази/bace), таких як mh-84 Франкфуртського університету та mbi-10 MSD. Однак в даний час вони знаходяться на стадії доклінічних досліджень, і попереду ще довгий шлях, перш ніж стати патентним ліком. Існують також інші напрямки досліджень, такі якβІнгібітор агрегації (тримерова кислота, шарінозитол, пбт2) аβАнтиген (АН-1792, ванут, ад02, кад-106) анти-АβПоліклональні антитіла (імуноглобулін)γ- Інгібітори секретази (бегацестат, семагацестат і авагацестат)γ- Секреторний фермент-регулятор (таренфлурбіл)β- Вузлові інгібітори білкової ліази-попередника амілоїду (bace) (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat і lanabecestat). Блокування його низхідного шляху також може бути використано як нова ідея для розробки ліків AD. Наприклад, стаття, опублікована в журналі Science 1 червня цього року, показала, що мовчазний алостеричний модулятор mglu5rs (SAM) (bms-984923, Bristol Myers Squibb) може повернути синаптичну втрату у мишей Альцгеймера. Існують також препарати NMDA, розроблені для шляху NMDAR. Хоча цей препарат добре впливає на поліпшення нейропізнання, викликати депресію легко. Гіпотеза тау-білка тау є одним з мікротрубочок асоційованих білків (карта), які стабілізують нейрональні мікротрубочки, переважно в аксонах (в порівнянні з соматичним дендритом MAP2). Передача інформації між нейронами залежить від мікротрубочок як орбіти, і тау-білок з'єднується з мікротрубочками для підтримки своєї стабільності. Коли ключова ділянка тау фосфорильована (в основному ser262 або ser214), тау вивільняється зі зв'язаних мікротрубочок, в результаті чого відбувається розрив мікротрубочок і агрегація тау в парні спіралі (PHF). Гіперфосфорилювання тау та нейрофібрилярні клубки є ключовими компонентами патології АД і, як вважають, викликані вище за течією а людського мозкуβСинаптична патологія обумовлена, і зβСинергізм до подальшої синаптичної втрати.
Ключовий сайт фосфорилювання tau містить кислотний N-термінальний домен, базовий і проліновий проміжний домен, базовий домен, що містить три або чотири внутрішніх повтори, і C-термінальний домен. Він може фосфорилюватися на декількох ділянках, деякі з яких регулюють його властивості зв'язування мікротрубочок. Кілька мотивів ser pro або thr Pro, які з'являються в двох областях по обидва боки внутрішньої послідовності повторень, мають лише помірний вплив на взаємодію мікротрубочок тау, але можуть бути використані як діагностичний інструмент для ad, як фосфорилювання тау. Він також є мішенню пролінових спрямованих кіназ, таких як глікогенсинтаза кінази 3, циклінзалежна кінази Cdk5 або MAP кінази. Інші ділянки включають протеїнкіназу А (наприклад, ser214), регульовану кіназою спорідненості мікротрубочок (марка, при мотиві kxgs, включаючи ser262, ser356), або мішені Ca 2+ / кальмодулінзалежної протеїнкінази (ser416). Дослідження і розробка ідей тау-білка
Багато аномальних ділянок фосфорилювання розташовані на мотивах ser pro або thr Pro, тому різні антитіла, розроблені для ad tau, реагують з цими ділянками фосфорилювання. Останнім часом дослідження асоціацій у всьому геномі показали, що накопичення нейрозапалення є генетичним фактором ризику, який опосередковує початок і прогресування АД. У дослідженнях на людях більше 25 генетичних локусів пов'язані з ризиком АД, більшість з яких в основному виражаються в мікроглії і пов'язані з нейрозапаленням. Нейрозапалення може сприятиβВироблення білка і індуковане фосфорилювання тау. Нейрозапалення та його низхідний шлях aβМікроглії навколо бляшки активізуються до прозапального стану і виділяють інтерлейкін (ІЛ) -1β。Іл-1βСприяють розчинному білку-попереднику амілоїду (Sapp) в нейронахαГенерація, СаппαШляхом активації ядерного фактора каппа В (ЯП-κБ) Про-іл-1 в мікроглії трансдукції сигналуβПокоління. У той же час,βАктивують запальний орган NLRP3, виробляють активовану каспазу-1 з інактивованої прокаспази-1 і змушують мікроглію додатково виділяти ІЛ-1β。Цей цикл робить нейрозапальні події хронічними і індукує гіперфосфорилювання тау і відновлення синаптичних білків в нейронах шляхом активації p38 мітоген-активованої протеїнкінази (p38 MAPK) шляху. Репрезентативними прозапальними факторами, що регулюють нейрозапалення мікроглії при хворобі Альцгеймера (АД), гіпотезою невропатологічних досліджень, є регуляторні фактори, пов'язані з нейрозапальним механізмом АД, включаючи трансмембранний білок кісткового мозку-2 (TREM2) (зменшення його гідролітичного розщеплення посилить нейрозапалення і є регулятором активності мікроглії мозку), послідовність повторення лейцину (NLR), багата доменом зв'язування нуклеотидів і доменом пірину 3 (NLRP3), пов'язані з апоптозом точки, такі як білок (ASC), CD33 та CD22, що містять домен набору каспази (ASC). Регулятор гомеостазу кальцію в головному мозку, мікроглія є найпоширенішим типом імунних клітин, на який припадає понад 80% всіх імунних клітин. Гомеостаз кальцію тісно пов'язаний з активацією мікроглії, aβПідвищення внутрішньоклітинного рівня кальцію, що в свою чергу сприяє активації запальних тіл NLRP3 в мікроглії. Роль регулятора гомеостазу кальцію сімейних білків (calhm, CALHM1, calhm2 і calhm3) привертає все більше уваги в області досліджень AD. У calhm2 нокаутують миші, аβСедиментація та нейрозапалення були значно зменшені, а також пом'якшені когнітивні порушення, пов'язані з ад'ю. Генна терапія apoE4 в даний час виявила, що ген, пов'язаний з ad, є мутацією гена ApoE, особливо гена apoE4. Роль цього гена можна назвати проривом! Cell опублікувала статтю про механізм apoE4, що викликає хворобу Альцгеймера. В даний час також проводяться деякі клінічні випробування, спрямовані на цей ген. Пероксисомний проліфератор активованого рецептораγКоактиватор-1α （ПГК-1α）ПГК-1αВ основному бере участь у регулюванніβ- Виробництво ферменту розщеплення АПП 1 (BACE-1), який відповідає заβВиробництво. Один з них передбачає вплив HPGC-1αКлінічні випробування трансгенних мишей APP23 показали, що пам'ять мишей покращувалася, а амілоїдні відкладення зменшувалися. Крім того, через підвищену експресію НПФ та нейротрофічного фактора, отриманого з мозку, crispr/cas9ad також має нейропротекторну дію. Crispr/cas9ad має генетичну основу сприйнятливості до мутацій генів App, PSEN1 та psen2. Це також пов'язано з виразом алелей apoE4. Ці генні локуси можуть бути використані в якості терапевтичних мішеней. В даний час були проведені деякі цільові дослідження лікування з використанням CRISPR, а саме:
Зведення
Все більше доказів показують, що ad - це неоднорідне захворювання, викликане різними патофізіологічними механізмами, що виходять за рамки типової догми. Наприклад, до третини пацієнтів з клінічним діагнозом AD не маютьβНакопичення, і у багатьох пацієнтів з діагнозом АД при посмертній біопсії не виявлялося когнітивних порушень. Сучасні теорії вважають, що хвороба Альцгеймера може мати різні причини захворювання на зразок раку, тому виявлення молекулярних біомаркерів реклами для розрізнення різних підтипів може стати ключем до розробки більш ефективних препаратів, і в майбутньому препарати для лікування хвороби Альцгеймера з диференційованими причинами будуть цвісти.
