Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.є фізико-хімічним підприємством, яке в основному базується на фармацевтичній та хімічній промисловості. Компанія створена давно. Він розташований у районі Шанчен, скарбниці фен-шуй у Ханчжоу, провінція Чжецзян. Вона красива і багата, з видатними людьми, зручним транспортом і економічним розвитком.
Різноманітні хімічні кваліфікації та сертифікати нашої компанії повні, існує різноманітність фармацевтичних проміжних продуктів і хімічних речовин-прекурсорів, а також більшість звичайних бізнес-кваліфікацій щодо небезпечних товарів, і ми маємо повну кваліфікацію імпорту та експорту, продукція компанії продається по всьому світу та діє для імпорту та експорту різних продуктів, таких як небезпечні хімічні речовини.
Компанія в основному займається оптовою та роздрібною торгівлею біологічними продуктами, фармацевтичними проміжними продуктами, першокласним медичним обладнанням, нафтопродуктами, гумовими виробами, пластмасовими виробами, біологічними реагентами, реагентами та витратними матеріалами для біохімічного тестування, хімічними реагентами; фармацевтичні операції (з дійсними ліцензіями) Імпорт та експорт товарів і технологій (за винятком проектів, заборонених національними законами та адміністративними правилами, а закони та адміністративні правила передбачають, що проекти, які обмежують діяльність, можуть здійснюватися лише після отримання дозволу). (Проекти, які підлягають затвердженню відповідно до закону, можуть експлуатуватися після погодження відповідними департаментами)
Різноманітні хімічні кваліфікації та сертифікати нашої компанії повні, існує різноманітність фармацевтичних проміжних продуктів і хімічних речовин-прекурсорів, а також більшість звичайних бізнес-кваліфікацій щодо небезпечних товарів, і ми маємо повну кваліфікацію імпорту та експорту, продукція компанії продається по всьому світу та діє для імпорту та експорту різних продуктів, таких як небезпечні хімічні речовини.
Компанія в основному займається оптовою та роздрібною торгівлею біологічними продуктами, фармацевтичними проміжними продуктами, першокласним медичним обладнанням, нафтопродуктами, гумовими виробами, пластмасовими виробами, біологічними реагентами, реагентами та витратними матеріалами для біохімічного тестування, хімічними реагентами; фармацевтичні операції (з дійсними ліцензіями) Імпорт та експорт товарів і технологій (за винятком проектів, заборонених національними законами та адміністративними правилами, а закони та адміністративні правила передбачають, що проекти, які обмежують діяльність, можуть здійснюватися лише після отримання дозволу). (Проекти, які підлягають затвердженню відповідно до закону, можуть експлуатуватися після погодження відповідними департаментами)
У Китаї ми маємо потужну команду досліджень і розробок, яка поглиблено працює з дослідницькими інститутами нових ліків і кількома спеціальними заводами з обробки. Ми маємо дуже хороші внутрішні канали збуту та довгострокові -відносини з місцевими компаніями, включаючи застосування продуктів, передачу технологій, постачання продуктів, індивідуальну обробку та ексклюзивних агентів для багатьох продуктів у багатьох регіонах. Крім того, ми також надаємо консультаційні послуги з сертифікації системи управління якістю заводу.
На міжнародному рівні ми маємо довгострокові-торговельні відносини з Індією, Південно-Східною Азією, Південною Кореєю, Японією та іншими ринками та надаємо продукцію в усьому процесі ринкових і збутових послуг. У той же час ми також надаємо послуги з реєстрації продуктів, консультації та розширення каналів продажів для закордонних компаній на китайському ринку.
Флавоноїди вже давно є популярним джерелом для досліджень і розробки нових ліків. Але скільки флавоноїдних сполук насправді потрапило в схвалені ліки?
Команда з дисципліни морської традиційної китайської медицини в Університеті традиційної китайської медицини Шаньдун у співпраці з дослідницькою групою під керівництвом професора Чжана Пейчена з Інституту Materia Medica Академії медичних наук Китаю та постачальником послуг фармацевтичних великих даних YAOZHI.com провели систематичне дослідження аналізу даних та інтеграції. Вони вперше всебічно проаналізували світовий прогрес у розробці препаратів флавоноїдів. Дослідження під назвою"Клінічна розробка та інформаційний аналіз природних і напів-синтетичних флавоноїдних препаратів: критичний огляд", було опубліковано в журнЖурнал перспективних досліджень.
Варто зазначити, що на момент збору даних стаття цитувалася 35 разів і була обрана як новий ESI (Essential Science Indicators) 1% найбільш цитованих робіт у всьому світі. Нижче подано частковий вступ до змісту дослідження; з повним текстом можна ознайомитися, натиснувши «Читати оригінальну статтю» в кінці тексту.
Флавоноїди — це клас природних вторинних метаболітів рослин із важливою біологічною активністю, широко поширених у царстві рослин. Термін «флавоноїди» вперше був запропонований у 1947 році, спочатку стосувався в основному флавоноїдів та їхніх структурних аналогів з одиницею С6–С3 (тобто скелет 2-фенілхромону).
З 1952 року визначення було розширено, щоб охопити всі сполуки з базовим скелетом «C6–C3–C6», що складається з двох бензольних кілець (кільце A та кільце B), з’єднаних кисневмісним - гетероциклом (зазвичай пірановим кільцем, тобто кільцем C), що складається з 15 атомів вуглецю.
На підставі відмінностей у рівні окислення та ступеня насичення кільця С, а також положення приєднання кільця В до кільця С, флавоноїди можна далі класифікувати на 14 основних структурних типів: флавони, флавоноли, дигідрофлавони, дигідрофлавоноли, ізофлавони, ротеноїди, птерокарпани, антоціанідини, флаваноїди, халкони, дигідрохалкони, аурони, гомоїзофлавоноїди та ксантони (рис. 1).
Завдяки різноманітній хімічній структурі та значній фармакологічній активності (наприклад, антиоксидантна, проти-запальна, серцево-судинний захист), флавоноїди вже давно є важливим природним джерелом для відкриття ліків на ранніх-стадіях. На сьогоднішній день загальна кількість ідентифікованих і зареєстрованих сполук флавоноїдів перевищує десять тисяч, і щороку продовжують відкривати та повідомляти про значну кількість нових структур.
малюнок 114 основних типів скелета природних флавоноїдних сполук
Незважаючи на велику кількість -оглядів високої якості, опублікованих протягом останніх трьох десятиліть (1986–2022), у яких систематично описується потенційний терапевтичний ефект і механізми дії молекул флавоноїдів на різні захворювання людини, залишається недостатнім чітке уявлення про те, скільки похідних флавоноїдів успішно прогресували до статусу кандидатів на ліки та почали клінічне застосування в усьому світі.
Специфічні методи дослідження цього дослідження такі: спочатку автори використали функцію «малюнок і пошук хімічної структури» бази даних PubChem, використовуючи 14 основних флавоноїдних скелетів (рис. 1) як шаблони для проведення систематичного-пошуку на основі структури. Після дедуплікації було вилучено понад 400 000 записів флавоноїдних сполук.
По-друге, автори використовували ключові ідентифікатори цих сполук-включаючи реєстраційний номер Chemical Abstracts Service (CAS), міжнародну непатентовану назву (INN) і китайську назву лікарського засобу (CADN)-як пошукові терміни, вводячи їх у Глобальну систему аналізу ліків YAOZHI (https://db.yaozh.com/), щоб всебічно відстежувати відповідну інформацію про статус розробки ліків (наприклад, доклінічний дослідження, фази клінічних випробувань, маркетинговий статус тощо).
Згодом, щоб забезпечити точність і повноту даних, попередні результати пошуку було ретельно -перевірено та доповнено інформацією з багатьох авторитетних баз даних і платформ, зокрема ClinicalTrials.gov (реєстр клінічних випробувань), AdisInsight (фармацевтична база даних досліджень і розробок) і Google Scholar (академічна пошукова система). Перевірка охоплювала основну інформацію, таку як точні назви сполук, номери CAS, класифікаційні коди анатомо-терапевтичних хімікатів (ATC), цільові показання та установи або компанії-виробники.
малюнок 2Стратегія пошуку та блок-схема
Ґрунтуючись на систематичному дослідженні та аналізі даних, дослідницька група виявила, що в усьому світі було зареєстровано загалом 19 флавоноїдних сполук, чітко позначених як ліки (рис. 3). Відповідно до основного скелета їх було класифіковано на сім флавонів, два флавоноли, два 3-метилфлавони, один дигідрофлавон, один дигідрофлавонол, чотири ізофлавони, один флаван і один халкон.
Детальний аналіз структурних характеристик показав, що дві сполуки є глюкуронідами, тоді як чотири інші містять фрагмент -L-рамнопіранозил-(1→6)- -D-глюкопіранозид (рутинозид). Примітно, що одна сполука існує у вигляді солі сульфату алюмінію з відносно великою молекулярною масою (m/z 2133,65); інша – карбонат натрію з меншою молекулярною масою (m/z 414,03). Шлях синтезу цієї солі сульфату алюмінію (імовірно, сульфату алюмінію діосміну) можна простежити до гесперидину, який піддається дегідрування з утворенням діосміну, з подальшим сульфуванням з утворенням ключового проміжного продукту, і, нарешті, поєднується з основним хлоридом алюмінію.
Крім того, три інші сполуки містять принаймні один атом азоту у своїх молекулярних структурах. Серед них одна сполука у формі четвертинної амонієвої солі, тоді як дві інші є не-сольовими сполуками, що містять азот-вмісні гетероциклічні структурні одиниці.
малюнок 3Наразі на ринку представлено 19 флавоноїдних препаратів та їхні номери CAS (червоні позначки вказують на природні джерела)
Крім того, наразі існує 20 флавоноїдних препаратів-кандидатів у клінічних дослідженнях, включаючи 7 флавонів (сполуки 20–26 на малюнку 4), 3 флавоноли (сполуки 27–29 на малюнку 4), 3 дигідрофлавони (сполуки 30–32 на малюнку 4), 2 ізофлавони (сполуки 33 і 34 на малюнку 4), 4 флаванони (сполуки 35–38 на малюнку 4) і 1 халкон (сполука 39 на малюнку 4).
Порівняно з наявними на ринку препаратами, ці клінічні кандидати включають більше гетероатомів у свої структури (наприклад, сполуки 22–24, 33, 37, 39). зокрема:
Сполуки 22 і 23 мають піперидинове кільце, приєднане в положенні C-8, при цьому положення C-2 заміщено атомом хлору, а C7–OH сполуки 23 додатково модифіковано фосфатною групою.
Сполука 24 замінює піперидинове кільце в C-8 на тетрагідрофуранове кільце, а C4–H заміщено трифторметильною групою (–CF3).
Сполука 33 має пуринову групу, пов’язану з бічним ланцюгом C-2 через амінний зв’язок, а положення C-30 заміщено атомом фтору.
Сполука 37 містить у своїй молекулі 4 атоми фтору та атоми азоту.
Сполука 39 містить атом сірки.
Окрім гетероатомних модифікацій, сполуки 29 і 32 можна далі класифікувати як похідні глікозидів: перша є глікозидом піраноглюкози, а друга містить -L-рамнопіранозил-(1→6)- -D-глюкопіранозид (рутинозид) фрагмент.
малюнок 4Флавоноїдні препарати, які зараз проходять клінічні дослідження, та їхні номери CAS (червоні позначки вказують на природні джерела)
Опитування виявило, що розробку загалом 16 флавоноїдних сполук-кандидатів призупинено (не-активний статус), включаючи 6 флавонів (сполуки 40–45 на малюнку 5), 3 3-метилфлавони (сполуки 46–48 на малюнку 5), 2 дигідрофлавони (сполуки 49 і 50 на малюнку 5), 1 3-метил-дигідрофлавон (сполука 51 на малюнку 5), 1 дигідрофлавонол (сполука 52 на малюнку 5), 1 ізофлавон (сполука 53 на малюнку 5), 1 флаван (сполука 54 на малюнку 5) і 1 халкон (сполука 55 на малюнку 5).
Порівняно з наявними на ринку препаратами та клінічними кандидатами, ця група сполук (наприклад, 41–44, 46–48, 52, 53) демонструє найбагатше розмаїття гетероатомів у своїх структурах. Наприклад:
Сполука 41 має тетрагідрофуранове кільце в положенні С-8 і атом хлору в положенні С-20.
Сполука 42 має заміну аміногрупи в положенні C-20.
Сполука 43 містить 3 атоми фтору в положеннях C-6, C-8 і C-30 і 2 аміногрупи в положеннях C-5 і C-40.
Сполука 44 утворюється дегідратаційною конденсацією між 3-(пропіламіно)пропан-1,2-діолом і групою C7–OH.
Сполука 46 має піперазинове кільце, з’єднане з положенням C-8 через амідний зв’язок.
Сполука 47 має піперидинове кільце, з’єднане з положенням C-8 через складноефірний зв’язок.
Сполука 48 також має піперидинове кільце в бічному ланцюзі С-6, і молекула існує у формі четвертинної амонієвої солі.
Сполука 52 є комплексом силібіну (13) і фосфатидилхоліну.
Найбільш помітною структурною особливістю сполуки 53 є те, що її положення C-30 заміщено групою сульфоната натрію.
малюнок 5 Флавоноїдні препарати без оновленої клінічної інформації або припинених клінічних випробувань та їхні номери CAS (червоні позначки вказують на природні джерела)
Щоб краще зрозуміти хімічні характеристики ідентифікованих флавоноїдних препаратів і клінічних кандидатів, автори провели систематичний хіміоінформаційний аналіз за допомогою програмного забезпечення DataWarrior у поєднанні з аналізом головних компонентів (PCA).
Конкретний аналітичний метод виглядає наступним чином: ґрунтуючись на посиланні та відповідній модифікації раніше встановлених методів, для розрахунку дескрипторів фізико-хімічних властивостей для кожної структури було використано програмне забезпечення візуалізації та аналізу хімічних даних із відкритим-кодом DataWarrior. Ці дескриптори включають: молекулярну масу (MW), кількість донорів водневих зв’язків (HBD), кількість акцепторів водневих зв’язків (HBA), розрахований коефіцієнт розподілу октанол–вода (cLogP), розраховану розчинність у воді (cLogS), кількість поворотних зв’язків (RotB), площу топологічної полярної поверхні (tPSA), частку sp³-гібридизованих атомів вуглецю (Fsp³), кількість ароматичних кілець (RngAr), загальна молекулярна площа (TSA, наближена за допомогою розчинника-доступної площі поверхні (SASA) з радіусом Ван-дер-Ваальса та радіусом зонда 1,4 Å), відносна полярна площа поверхні (relPSA, наближена за допомогою полярних і неполярних SASA), кількість стереоцентрів (nStereo), кількість стереоцентрів на молекулярну масу (nStMW), загальна кількість кілець (Rings), кількість кілець, що містять гетероатоми (RngH), частка гетероциклів (RngHRs), частка ароматичних кілець (RngArRs), індекс молекулярної форми (ShapeIndex) та індекс молекулярної гнучкості (MFlexibility).
Нарешті, щоб візуально відобразити розподіл і різноманітність набору сполук у хімічному просторі, автори застосували аналіз головних компонентів (PCA), багатовимірний метод зменшення статистичної розмірності, проектуючи повний набір даних дескриптора на дві або три безрозмірні ортогональні осі головних компонентів, утворені лінійними комбінаціями вихідних змінних, таким чином досягаючи його візуалізації.
Малюнок 6 Результати порівняльного аналізу фізико-хімічних властивостей реалізованих та кандидатів на флавоноїди
Малюнок 7Аналіз основних компонентів на основі структури та фізико-хімічних властивостей препаратів флавоноїдів
Це дослідження може являти собою найбільш систематичне дослідження на сьогоднішній день проданих і клінічних кандидатів на флавоноїдні препарати. Серед флавоноїдних препаратів природні флавоноїдні сполуки становлять 47,3%, що вказує на те, що флавоноїдний каркас залишається важливим джерелом для відкриття нових ліків або активних лідерів у фармацевтичних дослідженнях і розробках.
Слід зазначити, що флавоноїдні глікозиди складають 36,8% препаратів, що надходять на ринок. Хоча такі сполуки часто не відповідають «Правилу п’яти» Ліпінського, вони все одно можуть бути успішно розроблені в ліки. Одним із можливих пояснень є те, що вплив глікозилювання на активність флавоноїдів in vitro може відрізнятися від його фактичного впливу in vivo. Зокрема, при пероральному введенні флавоноїдні глікозиди часто виявляють порівнянну або навіть сильнішу біоактивність, ніж їхні відповідні аглікони, разом із вищими концентраціями в плазмі та довшим середнім часом перебування.
Крім того, дослідження показало, що в порівнянні з розробкою протипухлинних препаратів флавоноїдні сполуки демонструють вищу ймовірність успішного розвитку в області лікування серцево-судинних захворювань.
Цей огляд є посиланням для подальших досліджень, допомагаючи звузити діапазони скринінгу та зменшити витрати на дослідження та розробки. Основні члени команди, професор Сюй Куо та доцент Рен Ся, вказані як спів-перші автори; Керівник дисципліни професор Фу Сяньцзюнь і дослідник Чжан Пейчен з Інституту медичної матерії Китайської академії медичних наук і медичного коледжу Пекінського союзу є співавторами. Крім того, Ван Цзіньтао, заступник генерального директора консалтингового підрозділу Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. (Yaozhi.com), і дослідник Чжан Цінь надали важливу технічну підтримку для цього дослідження.
Слід зазначити, що хоча автори вичерпно відновили відповідну інформацію, деякі деталі все ще могли бути пропущені, тому конструктивна критика та виправлення вітаються.
